Les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique et la maladie de Huntington se définissent par la perte progressive de la structure et de la fonction neuronales, entraînant des déficits cognitifs et moteurs débilitants. Ces maladies se caractérisent par plusieurs signes cellulaires, notamment l'agrégation pathologique des protéines, le dysfonctionnement des réseaux synaptiques et neuronaux, les anomalies du cytosquelette, l'altération de l'homéostasie énergétique, les défauts de l'ADN et de l'ARN, l'inflammation et, en fin de compte, la mort des cellules neuronales. Il est essentiel de comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent ces processus pour mettre au point des thérapies efficaces.
Le rôle des cellules primaires dans la recherche sur les maladies neurodégénératives
Les cellules primaires, directement isolées à partir de tissus de patients ou de modèles animaux, offrent une plate-forme physiologiquement pertinente pour étudier la pathogenèse des maladies neurodégénératives. Contrairement aux lignées cellulaires immortalisées, les cellules primaires conservent les caractéristiques génétiques et phénotypiques du donneur, ce qui les rend inestimables pour modéliser les dysfonctionnements cellulaires propres à la maladie. Par exemple, les neurones primaires et les cellules gliales des régions cérébrales affectées peuvent récapituler des caractéristiques pathologiques clés telles que la formation de plaques d'amyloïde-β (Aβ), l'hyperphosphorylation de la protéine tau et l'agrégation de l'α-synucléine, qui sont au cœur de la maladie d'Alzheimer et de la maladie de Parkinson, respectivement.
Des recherches récentes ont également mis en évidence l'importance des cellules primaires non neuronales, telles que la microglie et les astrocytes, dans la conduite des processus neurodégénératifs. La microglie, cellule immunitaire résidente du cerveau, présente une grande hétérogénéité spatiale et temporelle dans les états pathologiques. Elles peuvent exercer des effets protecteurs en éliminant les agrégats de protéines pathologiques, mais peuvent aussi contribuer à la neurodégénérescence par une neuroinflammation chronique, une phagocytose déficiente et la propagation de protéines toxiques par l'intermédiaire de vésicules extracellulaires. De même, les fibroblastes primaires de patients atteints de formes familiales de la maladie d'Alzheimer ou de la maladie de Parkinson ont été utilisés pour étudier le dysfonctionnement mitochondrial, l'altération de l'autophagie et les voies de réponse au stress, ce qui a permis de découvrir des biomarqueurs précoces et de nouvelles cibles thérapeutiques.
Avancées en matière de modélisation et de compréhension des mécanismes
L'avènement de la technologie des cellules souches pluripotentes induites (iPSC) a permis de générer des modèles de cellules neuronales et gliales spécifiques aux patients, permettant l'étude des mécanismes de la maladie dans un environnement contrôlé. Les neurones dérivés d'iPSC de patients présentant des mutations familiales de la maladie d'Alzheimer, par exemple, présentent une production accrue d'Aβ, une déficience de la mitophagie et un dysfonctionnement mitochondrial, reflétant ainsi la pathologie in vivo. Ces modèles se sont avérés essentiels pour disséquer l'interaction entre les facteurs de risque génétiques, l'agrégation des protéines et les réponses au stress cellulaire.
En outre, la transcriptomique et la protéomique à cellule unique ont révélé les états dynamiques de la microglie primaire et leur association avec des caractéristiques pathologiques distinctes dans les maladies neurodégénératives, ouvrant de nouvelles voies pour une intervention thérapeutique ciblée.