Neurodegeneratieve ziekten (NDZ's) zoals de ziekte van Alzheimer (AD), de ziekte van Parkinson (PD), amyotrofische laterale sclerose (ALS) en de ziekte van Huntington (HD) worden gekarakteriseerd door het progressieve verlies van neuronale structuur en functie, wat leidt tot invaliderende cognitieve en motorische beperkingen. Deze aandoeningen worden gekarakteriseerd door verschillende cellulaire kenmerken, waaronder pathologische eiwitaggregatie, synaptische en neuronale netwerkdisfunctie, cytoskeletafwijkingen, verstoorde energiehomeostase, DNA- en RNA-defecten, ontsteking en uiteindelijk neuronale celdood. Het begrijpen van de cellulaire en moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan deze processen is cruciaal voor het ontwikkelen van effectieve therapieën.
De rol van primaire cellen in onderzoek naar neurodegeneratieve ziekten
Primaire cellen, direct geïsoleerd uit weefsels van patiënten of diermodellen, bieden een fysiologisch relevante platform om de pathogenese van NDZ's te bestuderen. In tegenstelling tot geïmmortaliseerde cellijnen behouden primaire cellen de genetische en fenotypische kenmerken van de donor, waardoor ze van onschatbare waarde zijn voor het modelleren van ziekte-specifieke cellulaire disfunctie. Bijvoorbeeld, primaire neuronen en gliacellen uit aangetaste hersengebieden kunnen belangrijke pathologische kenmerken nabootsen, zoals amyloïde-β (Aβ) plaquevorming, tau-hyperfosforylatie en α-synucleïne-aggregatie, die respectievelijk centraal staan bij AD en PD.
Recente onderzoeken hebben ook het belang benadrukt van niet-neuronale primaire cellen, zoals microglia en astrocyten, in het aandrijven van neurodegeneratieve processen. Microglia, de residentiële immuuncellen van de hersenen, vertonen hoge ruimtelijke en temporele heterogeniteit in ziekte-staten. Ze kunnen beschermende effecten uitoefenen door pathologische eiwitaggregaten te verwijderen, maar kunnen ook bijdragen aan neurodegeneratie door chronische neuro-inflammatie, verminderde fagocytose en de verspreiding van toxische eiwitten via extracellulaire vesikels. Evenzo zijn primaire fibroblasten van patiënten met familiale vormen van AD of PD gebruikt om mitochondriale disfunctie, verstoorde autofagie en stressreactiepaden te onderzoeken, wat inzicht heeft gegeven in vroege biomarkers en nieuwe therapeutische doelwitten.
Vooruitgangen in modellering en mechanistische inzichten
De opkomst van geïnduceerde pluripotente stamcel (iPSC) technologie heeft het mogelijk gemaakt om patiënt-specifieke neuronale en gliacellmodellen te genereren, waardoor het mogelijk is om ziekte-mechanismen in een gecontroleerde omgeving te bestuderen. iPSC-afgeleide neuronen van patiënten met familiale AD-mutaties vertonen bijvoorbeeld verhoogde Aβ-productie, mitofagie-belemmering en mitochondriale disfunctie, wat de in vivo pathologie weerspiegelt. Deze modellen zijn essentieel gebleken voor het ontleden van de interactie tussen genetische risicofactoren, eiwitaggregatie en cellulaire stressreacties.
Bovendien hebben transcriptomica en proteomica op enkele cellen de dynamische toestanden van primaire microglia onthuld en hun associatie met verschillende pathologische kenmerken in NDZ's, wat nieuwe wegen opent voor gerichte therapeutische interventie.