Peptídeos amiloides são uma classe de proteínas mal dobradas que se agregam em fibrilas insolúveis, desempenhando um papel central em doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer (DA), a doença de Parkinson (DP) e a amiloidose sistêmica. Apesar de décadas de pesquisa, os mecanismos subjacentes à toxicidade dos amiloides ainda não são totalmente compreendidos.

Os peptídeos amiloides são fragmentos curtos de proteínas que se auto-organizam em fibrilas ricas em folhas β, formando placas amiloides nos tecidos. O peptídeo amiloide mais estudado, o amiloide-β (Aβ), está implicado na doença de Alzheimer, enquanto outros, como α-sinucleína e o polipeptídeo amiloide de ilhotas (IAPP), estão relacionados com a doença de Parkinson e diabetes tipo 2, respectivamente. Esses peptídeos compartilham um motivo estrutural comum, mas apresentam mecanismos patológicos distintos, tornando-os alvos terapêuticos desafiadores.

Propriedades estruturais dos peptídeos amiloides

Os peptídeos amiloides possuem características estruturais distintas que contribuem para sua agregação e toxicidade:

• Estrutura primária: Os peptídeos amiloides geralmente têm entre 20 e 40 aminoácidos de comprimento, com regiões hidrofóbicas que promovem a agregação. Por exemplo, os peptídeos Aβ (por exemplo, Aβ40 e Aβ42) são derivados da proteína precursora amiloide (APP) via clivagem proteolítica.
• Estrutura secundária: Os peptídeos amiloides adotam uma conformação em folha β, permitindo a formação de estruturas cruzadas em β que se empilham em fibrilas.
• Estrutura terciária e quaternária: As fibrilas são estabilizadas por ligações de hidrogênio e interações hidrofóbicas, formando agregados altamente ordenados e insolúveis.

Patogênese dos peptídeos amiloides

Os peptídeos amiloides contribuem para as doenças por meio de vários mecanismos:

• Neurotoxicidade:
  • Peptídeos Aβ: Os oligômeros de Aβ perturbam a função sináptica, induzem estresse oxidativo e desencadeiam neuroinflamação, levando à morte neuronal.
  • α-sinucleína: Os agregados de α-sinucleína formam corpos de Lewy, prejudicando a sinalização dopaminérgica e contribuindo para a patologia da DP.
• Efeitos sistêmicos:
  • IAPP: O IAPP agregado danifica as células β do pâncreas, contribuindo para a deficiência de insulina no diabetes tipo 2.
• Propagação semelhante a príons: Os agregados amiloides podem se espalhar entre as células de maneira semelhante a príons, propagando a patologia através dos tecidos.